Tlalpujahua es un pueblo de origen prehispánico, cuyas raíces en nahua son: «Tlalli», tierra y «Poxohuac», cosa esponjada o fofa; por lo que se traduce como «en las tierras esponjadas o fofas».

Fue habitado por indígenas de la raza mazahua o mazahuatl. Antes de la llegada de los españoles, el lugar fue un punto de constante conflicto, pues se localiza en los límites de los que fueron dos poderosos imperios, el tarasco y el azteca. Los primeros llegaron a este lugar aproximadamente en el año de 1460 y posteriormente lo hicieron los aztecas, comandados por su emperador Axayácatl.

Con la conquista española del reino tarasco hacia 1522, se crearon las encomiendas y Tlalpujahua formó parte de la encomienda de Tarimeo, otorgada a Gaspar de Avila.